Esta entrega sería similar a la anterior, Resident Evil 4. El control de Chris Redfield será el mismo que el de Leon S. Kennedy, ya que la cámara también estará situada sobre el hombro. Al entrar en el inventario, el juego no se pausará, aumentando así la dificultad del juego. Volverán las opciones de dar órdenes al acompañante; al igual que ocurría en Resident Evil 4, en el que Leon era capaz de dar órdenes muy básicas a Ashley Graham. En este caso, se las podrás dar a Sheva Alomar, su acompañante de origen africano, a lo largo del juego. Entre las órdenes disponibles se encuentran las de intercambiarse objetos o armas del inventario mutuamente. También existirá la posibilidad de realizar varias acciones con Sheva, tales como ayudarla a saltar de un lugar a otro que se encuentre muy distante. También se habló sobre la breve ceguera que sufrirían los protagonistas al pasar de una zona iluminada a otra oscura y viceversa hasta que se acostumbrara la vista, o los excesos de calor y la necesidad de líquidos que nos llevarían a una muerte segura, pero los productores lo desecharon, ya que no dieron los resultados previstos.
A pesar de cuatro años de desarrollo y de tanta expectación por esta entrega, muchos jugadores se han quejado de su limitada jugabilidad, muy parecida a la ya vista en Resident Evil 4, por no tener la posibilidad de disparar mientras se está en movimiento y por la corta duración del juego. A pesar de esto, se ha alabado su apartado técnico y su modo multijugador, aunque la Inteligencia Artificial, tanto de Chris como de Sheva, nos la juegue en algunos momentos del juego. El juego, dividido por capítulos (con cinemáticas), es un aliciente incesante de grandes momentos de acción, pero descompensado por la falta de puzzles y de terror, en lo que se diferencia de sus predecesores.
